Кoррeляция eщe нe oзнaчaeт причиннoсть. Сии фрaзa вдaлбливaeтся в гoлoву всeм изучaющим стaтистику с пeрвыx зaнятий. При этoм кoррeляция, кoнeчнo жe, нa эту сaмую причиннoсть нaмeкaeт   — чaстo у двуx кoррeлирующиx пaрaмeтрoв eсли и нe прямaя причиннo-слeдствeннaя соединение, тo xoтя бы oбщaя внeшняя причинa. Oдин из мoиx любимыx примeрoв: прoдaжи мoрoжeнoгo xoрoшo кoррeлируют с кoличeствoм утoплeнникoв, нo при этoм oбe пeрeмeнныe любитель oт другa нe зaвисят, a oбуслoвлeны трeтьим фaктoрoм   — пoгoдoй.

В борьбе со старением постоянно возникают и быстрым шагом входят в моду новые и новые гипотезы какой-то Великой Терапии, которая поможет завоевать в этой борьбе решительную победу. Не так давно это была Её Величество Теломераза, же пару лет назад её сместили с трона сенолитики   —   средства борьбы с сенесцентными клетками. Сие такие клетки-зомби, которые мало того, что уже не выполняют домашние функции и при этом отказываются умирать, но ещё и отравляют всё вокруг себя, выделяя дайкири провоспалительных веществ, называемый “*senescence-associated secretory phenotype*” или   SASP.

Правда, как бы это уже часто бывало, корреляция может опять пытаться проявить своё лукавость и направить нас по ложному следу: то, что в организме по мере старения становится сильнее сенесцентных клеток, ещё не означает, что они являются его драйвером. И беспримерно похоже, что они таким ложным следом могут оказаться. Последние исследования Андрея Гудкова   —   профессора, доктора биологических наук, основателя и научного директора биотехнологической компании Cleveland BioLabs, и вообще одного из самых успешных русских биологов из-за рубежом   —   результаты по которым он представил в январе 2017   на Скриппсовской конференции объединение биологии старения, заставляют меня всё больше в этом уверяться. Вообще, интересах меня это очень интересные, я бы даже сказал революционные, данные. Вот его полная видеопрезентация, посмотрите, неважный (=маловажный) пожалеете:

Экспериментальные наблюдения

Что же Андрей рассказал такого революционного? А вот   чисто:

• У мышей, облученных на 10   неделе жизни “смертельной” дозой радиации в 11   Гр (видимо, сия доза смертельна, если мышам после облучения не пересадить сразу донорский костяной мозг, что и было сделано в экспериментах Гудкова), не обнаруживается никаких сенесецентных клеток хоть через 30   недель после облучения. Что весьма странно, потому ровно in vitro (в клеточных культурах) облучение   — гарантированный способ отправить значительную часть клеток в сенесцентное состояние (вот, получай фото ниже темные скопления   — это сенесцентные клетки; обратите внимание, как их при облучении клеточной культуры дозой в 11   Гр):

• Более того, индекс хрупкости у облученных мышей спустя бадняк после радиации был лучше, чем у мышей контрольных, не получавших облучение, алло и жили облученные мыши не кардинально меньше контрольных (средняя ПЖ в 90   недель наперекор 120   контрольных, а максимальная ПЖ облученных мышей была 120   недель вперекор 135   недель в другом эксперименте):

• При этом у мышей не только безлюдный (=малолюдный) обнаруживается сенесцентных клеток, но и цитокиновый профиль воспалительного ответа не отличается через контрольных мышей, чего нельзя сказать о необлученных старых мышах, у которых воспалительный отчет. Ant. вопр намного выше (тот самый inflammaging). То есть иммунная система после облучения прекрасно работает получи и распишись том же уровне, что и у необлученных сверстников. Тут, правда, важно бывать на ч, что костный мозг у облученных мышей донорский, и что именно он является источником гемопоэтических стволовых клеток, предшественниц подавляющего большинства иммунных клеток (тканевые макрофаги и оставшиеся тканевые иммунные резиденты   — исключение). Но в любом случае очень странно видеть, а облучение никак не влияет ни на воспалительный ответ, ни возьми количество сенесцентных клеток. На слайде ниже приведены 40-недельные облученные (3-й рядок) мыши, в сравнении с 40-недельными (1-й ряд) и 98-недельными (2-й разряд) необлученными. Наглядно видно, что сенесцентные клетки (синие пятна) присутствуют чуть у необлученных 98-недельных мышей. Последняя колонка справа   — цитокиновый профиль иммунного ответа:

• К лицу, и транскриптом у облученных и необлученных 40-недельных мышей почти идентичен, в отличие с транскриптома 98-недельных   мышей:

• А резистентность к раку у облученных мышей вообще выше. В модели индуцированного саркофаг, когда мышам вводят клетки меланомы (B16 melanoma cells), облученные мыши жили длительнее необлученных, хоть у них и было гораздо больше метастазов в легких:

• И раковые опухоли у облученных мышей росли несравнимо медленней (красная кривая против зеленой), а средняя выживаемость была в 3,5   раза выше необлученных (так есть еще лучше, чем равная средняя выживаемость в предыдущем эксперименте):

Изостазия Андрея Гудкова

Какая у Андрея Гудкова гипотеза на этот счёт? Чисто, по его мнению, объясняет все эти загадочные наблюдения, резюмированные держи слайде   ниже?

Гипотеза следующая: по мере возникновения повреждений ДНК большая) часть клеток (не убитых тотчас же с помощью апоптоза), в которых эти повреждения организму сейчас (же) починить не удалось, не превращается сразу в сенесцентные (как в неверной, соответственно мнению Андрея, общепринятой сегодня гипотезе со слайда выше), а замирает в некоем состоянии, названном им DSPC (Dormant Senescent-Prone Cells, или “затаившиеся про-сенесцентные клетки”).

В таком случае есть эти клетки продолжают жить и функционировать, а сенесцентными становятся только делать что у них возникает необходимость делиться, но тут в дело вступает (врожденная) иммунная метода, в которой отлично отлажена функция отлова и убийства сенесцентных клеток   — за сие в ней отвечают макрофаги и иммуноглобулины М (IgM). Схематично новая гипотеза Андрея выглядит вот   круглым счетом:

Правда, Андрей считает, что всё вышесказанное верно только для мезенхимальных клеток, а эпителиальные клетки после облучения идут до самому верхнему пути на слайде выше, то есть поломки ДНК в них сразу чинятся. В заверение того, что мезенхимальные клетки полны поломок, Андрей приводит данные, как у облученных мышей в них на порядок больше двухцепочных разрывов   ДНК:

Проверял ли Андреич эпителиальные клетки на двухцепочные разрывы, чтобы протестировать свою гипотезу, подобно как поломки в них сразу чинятся, я не знаю. Но на основании экспериментальных данных по мнению мезенхимальным клеткам, Андрей считает, что после облучения почти 100% из них становятся такими “про-сенесцентными” (DSPC), на правах он пишет на этом слайде:

И именно то, что при делении они становятся сенесцентными и убиваются иммунной системой, вроде раз объясняет, по мнению Андрея, лучшую резистентность облученных мышей к раку   —   новообразование не может быстро расти, так как новые кровеносные сосуды, призванные пополнять ее кровью, растут у таких мышей гораздо медленней, поскольку клетки-предшественницы сих сосудов все являются про-сенесцентными.

Про-сенесцентность таких клеток Андрейка доказал экспериментально   — в клеточной культуре клетки облученных мышей почти сразу превращаются в сенесцентные и невыгодный растут, в отличие от клеток контрольных   мышей:

Что еще, по мнению Андрея, подтверждает эту гипотезу, неизвестно зачем это то, что на высококалорийной диете (или высоко жирной, делать что быть точным), облученные мыши умирают ещё быстрее. Правда, в других экспериментах было показано, будто жирная диета и сама по себе укорачивает жизнь мышам, и тот казус, что группа необлученного контроля на жирной диете тоже потеряла приблизительно 10% популяции одновременно с облученной группой, в моих глазах, даёт повод интересах некоторых сомнений. Поэтому очень хотелось бы видеть полную кривую дожития исполнение) необлученного контроля на жирной   диете:

Иммунная система   — санитар леса

Что Андрей показал, что именно иммунная система отвечает за контроль и ликвидацию сенесцентных клеток? Ахти красиво. Он поместил сенесцентные клетки в некую конструкцию, напоминающую металлическую клетку в (видах ныряльщиков к акулам, и вживил эти конструкции в мышь. А затем посмотрел, что после акулы к этим “клеткам” приплывают. Акулами оказались, в основном, макрофаги (с обычным антуражем других иммунных клеток   — эозинофилами и   пр.).

Вот для этом графике показано, что без защитных “клеток” сенесцентные клетки (и) еще как быстро исчезают (популяция снижается в 100   раз) после вживления в мышь (зеленая годограф), а когда их помещают в защитную капсулу, делая недоступными для любых других клеток, их численность практически никак не снижается (синяя кривая):

А вот и акулы: макрофаги. Причем, что удивительно   — самочки эти макрофаги начинают экспрессировать сенесцентный маркер бета-галактозидазы, который впереди считали маркером исключительно сенесцентных клеток. Почему это происходит, я пока неважный (=маловажный) понял, и Андрей, по-моему,   тоже.

Причем Андрей показал и в другом эксперименте, подобно как значительная часть тех клеток, которые мы раньше считали сенесцентными, является макрофагами, которые самочки по себе вряд ли являются сенесцентными (то есть не выделяют SASP   — ранее упомянутый коктейль провоспалительных факторов), а, скорее всего, разбросаны среди популяции настоящих сенесцентных клеток, в духе бойцы на поле   брани:

Главный вопрос и у меня, и у Андрея   — почему сии бойцы так хорошо справляются с сенесцентными клетками до наступления старости, а потом справляться как на ладони перестают. Тут наши точки зрения расходятся. Андрей считает, что с возрастом исчерпывается какой-то ресурс иммунной системы, и именно поэтому она перестает с ними справляться. А у облученных мышей настоящий ресурс исчерпывается быстрее, потому что там сенесцентных клеток намного боле:

С гипотезой ресурса я, конечно же, не согласен. Я не могу себе представить, ровно 11   Гр радиации, превращающие 100% мезенхимальных клеток в про-сенесцентные, начинает исчерпывать источник только по прошествии года, да и то сокращая среднюю ПЖ только что на 28%, а максимальную ПЖ на 18–20%.

При этом мне без меры интересно, почему эпителиальные клетки, согласно гипотезе Андрея, избавлены от этой участи. Ми кажется важным вникнуть, что именно происходило у облученных мышей с быстроделящимися тканями и во вкусе это стыкуется с гипотезой про-сенесцентных клеток. Ведь в организме довольно будь здоров быстрообновляющихся популяций: кишечник, желудок, легкие, половая система (кровяная система маловыгодный в счет, так как она формируется в основном костным мозгом, который облученным мышам был пересажен с интактных доноров):

Также мне не очень понятно как мезенхимальные клетки облученных мышей умудрялись возобновлять функционировать и безошибочно синтезировать правильные белки для своей жизнедеятельности, если у них было в разы значительнее поломок ДНК (ведь белки строятся по ДНК). Кстати, это до сей поры один отличный контраргумент против гипотезы “старения от накопления мутаций” (ведь питаться ещё кто-то, кто в эту гипотезу верит…). Если помните, двухцепочных разрывов ДНК у облученных мышей было получи порядок больше.

В любом случае мне гораздо более правдоподобной видится доктрина запрограммированного снижения качества репарационных механизмов, которые в молодости даже после мега-дозы радиации маловыгодный допускают возникновения сенесцентных клеток, а в старости даже у контрольных мышей вызывают схожие их количества.

При этом жирная рацион   — это сигнал для внутренних часов ускорять старение. А ограничение калорий   — отмашка обратный, значительно продлевающий жизнь обычным мышам. Да, и сублетальные дозы радиации (в 25–50 редко выше фоновой), кстати, тоже продлевали жизнь мышам на 20%. Кое-что, в моем понимании, плохо сочетается с любыми концепциями ресурсов. Кстати, было бы интересно посмотреть коэффициент полезного действия ограничения калорий на облученных   мышей.

Так что там с сенолитиками?

У Андрея есть специфический сенолитик, EBS3899 (от Everon Biosciences), который отлично работал в клеточных культурах, так при трансляции в живой организм был, по словам Андрея, гораздо не столь эффективен: эффект увеличения СПЖ на 13% наблюдался только у мышей мужского пола, и точию если сенолитик применялся на 89-й неделе жизни (более раннее применение к увеличению ПЖ без- приводило, как и его применение у самок):

Поэтому главный вывод Андрея, на правах я его услышал, в том, что надо искать инструменты воздействия на остальные механизмы старения (разводные ключи на слайде), если мы хотим вырвать гораздо большего увеличения   ПЖ:

И в этом с Андреем сложно не согласиться.

У места, возможно, с ним согласен даже Нед Дэвид, глава Unity Biotechnology   — крупнейшего стартапа точно по разработке сенолитиков, в который инвестировали Питер Тиль и Джефф Безос. Дэвид сейчас дважды встречался с Хуаном Карлосом Исписуа Бельмонте, автором так любимой мной работы, и в марте 2017   года они уже обсуждали некоторые возможные последующие   шаги.

Какими судьбами ж, с большим интересом будем следить за дальнейшим развитием событий.