Американские биологи получили кокаингидролазу, которая эффективно расщепляет молекулы кокаина, быстро блокируя его действие при зависимости и даже передозировке. «Скрестив» фермент с иммуноглобулином, они надеются получить препарат, разовой дозы которого хватит на несколько недель защиты от наркотика. О своей новой разработке авторы рассказывают в журнале PNAS.

Многочисленные исследования указывают, что ускорение метаболизма кокаина в организме снижает его воздействие на нервную систему и может служить эффективным средством для лечения больных зависимостью, а также спасения людей при передозировке наркотика. Хорошие перспективы для создания такой терапии предлагает бутирилхолинэстераза (BChE). Этот фермент, присутствующий в плазме крови, участвует в обмене ацетилхолина, а также в защите организма от потенциально токсичных эфиров растительного происхождения, к которым относится и кокаин.

Нативная человеческая BChE не проявляет достаточной активности к кокаину, однако ее аналог, выделенная из бактерий кокаинэстераза, продемонстрировала высокую эффективность в устранении последствий передозировки у лабораторных крыс, а также в снижении у них зависимости от наркотика. Работы в этом направлении продолжаются, и биологи разрабатывают искусственные «гибриды» человеческой BChE, кокаингидролазы (CocH), обладающие нужной высокой активностью и способные быстро нейтрализовать действие кокаина. Доклинические испытания демонстрируют безопасность этих белков.

Структура «гибридной» молекулы иммуноглобулина и кокаингидролазы. ©Xiabin Chen et al. (2015)

Однако о терапевтическом использовании семейства CocH речи пока не идет: их период полувыведения составляет, в лучшем случае, около восьми часов, и после этого срока фармакологическая активность препаратов стремительно падает. В новой статье, опубликованной группой профессора Университета Кентукки Чанго Чжаня (Chang-Guo Zhan), рассказывается о создании новой перспективной формы CocH, период полувыведения которой составляет уже несколько суток.

«Гибридный» фермент CocH-Fc является результатом соединения одной из ранее предложенных кокаингидролаз (CocH1) с фрагментом человеческого иммуноглобулина IgG1. Для этого у гликопротеина IgG1, молекулы которого напоминают латинскую букву Y, удалены два «верхних хвоста» – участки, ответственные за связывание антигенов (Fab) – и вместо них к присоединены два мономера CocH. Лабораторные эксперименты, проведенные Чжанем и его командой, продемонстрировали высокую каталитическую активность CocH-Fc против кокаина, а также большой период полувыведения – около 107 часов, при проведении опытов на лабораторных крысах.

«Разовая доза CocH-Fc продолжала ускорять метаболизм кокаина в крысах даже после 20 дней после введения, – пишут авторы, – и тем самым блокировала вызываемую им обычно гиперактивность и токсичное действие».

Метаболизм в организме мелких грызунов протекает заметно быстрее, чем в человеке. Это позволяет авторам надеяться, что при клиническом применении CocH-Fc продемонстрирует еще более долгое действие. По их расчетам, для лечения зависимости с помощью нового фермента достаточно будет одного укола каждые 2–4 недели.